【注冊咨詢】器審中心審評五部對企業(yè)咨詢的高頻問題官方解答

2020-12-09

本期內(nèi)容信息來源于器審中心審評五部，本次總結(jié)內(nèi)容涵蓋了體外循環(huán)器械、注輸器械等無源醫(yī)療器械的高頻問題匯總。

1、醫(yī)療器械發(fā)生變化時，何種情況需對其生物安全性進行重新評價？

醫(yī)療器械變化，需要對其生物安全性進行重新評價的情況包括：（1）制造產(chǎn)品所用材料來源或技術(shù)條件改變時;（2）產(chǎn)品配方、工藝、初包裝或滅菌改變時;（3）貯存期內(nèi)最終產(chǎn)品發(fā)生變化時，如貯存期和(或)運輸條件改變時;（4）產(chǎn)品用途改變時;（5）有跡象表明產(chǎn)品用于人體會產(chǎn)生不良反應(yīng)時。

2、可吸收止血產(chǎn)品體外降解試驗需考慮的因素有哪些？

可吸收止血產(chǎn)品進行體外降解研究時，建議模擬體內(nèi)條件（例如：37℃的環(huán)境下，蛋白水解等）研究產(chǎn)品完全吸收降解所需時間及所有的降解產(chǎn)物。建議結(jié)合產(chǎn)品特性及臨床應(yīng)用建立合理的體外降解研究方法。建議參照已有的標準方法并與已上市的同類產(chǎn)品進行比較。體外降解研究建議觀察指標包括：產(chǎn)品溶解性、降解周期、降解所需的條件及降解速度與降解條件之間的關(guān)系，降解的主要產(chǎn)物及含量、形態(tài)改變（崩解過程、是否有碎片掉落、碎片溶脹等）。

3、血液透析濃縮物申報注冊時，產(chǎn)品檢測報告關(guān)注點有哪些？

1.透析液最終離子濃度、AB劑單劑化學(xué)原料成分和比例、透析濃縮物提供狀態(tài)、濃縮物及透析用水配合比例，上述四者中只要存在一種情況不同，應(yīng)分別提供全性能注冊檢測報告。

2.如產(chǎn)品以濃縮液狀態(tài)提供，提供生產(chǎn)中配制濃縮液所用透析用水符合YY0572標準的全項目注冊檢測報告。

3.申報在線聯(lián)機使用B干粉時，根據(jù)說明書中規(guī)定的適用機型，提供不同包裝形式、按照臨床使用方式進行的注冊檢測報告，其中應(yīng)包括至少四個時間點（透析開始時、臨床使用時間三等分點、透析結(jié)束時）與A劑配和形成透析液相關(guān)指標的注冊檢測報告。

4、透析濃縮物產(chǎn)品有效期應(yīng)如何確定？

透析濃縮物產(chǎn)品應(yīng)如何開展其穩(wěn)定性驗證研究？濃縮物穩(wěn)定性驗證建議參考《中國藥典》中《原料藥與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》藥物制劑長期試驗要求提交驗證資料，并根據(jù)該結(jié)果確定產(chǎn)品有效期。觀察所有型號和裝量產(chǎn)品，在實際儲運包裝時，在所選擇的南方或北方對應(yīng)溫度和濕度貯存條件下，不同考核時間點的濃縮物穩(wěn)定性。觀察項目應(yīng)包括技術(shù)要求中條款和化學(xué)污染物分析。按照技術(shù)要求規(guī)定，提供濃縮物在不同考核時間點溶質(zhì)濃度、不溶性微粒、微生物限度（或無菌）、內(nèi)毒素等項目的檢驗結(jié)果。干粉應(yīng)增加溶解時間比較結(jié)果。在線使用B干粉產(chǎn)品還應(yīng)提供至少四個時間點（透析開始時、臨床使用時間三等分點、透析結(jié)束時）離子濃度、pH值指標的檢測結(jié)果。不同考核時間點的化學(xué)污染物分析建議參考YY 0572《血液透析和相關(guān)治療用水》中檢測指標，組方原料中已經(jīng)包含的化學(xué)離子無須檢測。

5、透析濃縮物注冊單元劃分常見原則是什么？

除了應(yīng)遵照《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則的通告（2017年第187號）》中“二、無源醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則”條款外，還應(yīng)符合以下情形規(guī)定:1.濃縮物配成透析液最終離子濃度不同的，建議區(qū)分不同注冊單元。2.濃縮物提供狀態(tài)不同的，如液體-液體、粉劑-粉劑，建議區(qū)分不同注冊單元。

6、是否透析濃縮物所有型號和裝量產(chǎn)品均應(yīng)進行穩(wěn)定性驗證？

是，所有型號和裝量產(chǎn)品，均應(yīng)提交實時穩(wěn)定性驗證資料。應(yīng)考核實際儲運包裝狀況、溫度、濕度、時間等的影響，應(yīng)包括技術(shù)要求中項目要求，應(yīng)考慮產(chǎn)品自身特點?？蓞⒖肌吨袊幍洹分小对纤幣c藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》中藥物制劑，YY 0572《血液透析和相關(guān)治療用水》中檢測指標項目等相關(guān)要求。

7、什么是血液凈化用中心靜脈導(dǎo)管的再循環(huán)率？其測定意義是什么？

臨床治療過程中，部分凈化后血液會再次回到體外循環(huán)管路的入口，即血液從靜脈端向動脈端逆向流動，這部分凈化過的逆流血流量構(gòu)成了通路再循環(huán)。血管通路的再循環(huán)不僅影響透析效果而且干擾對于透析充分性的評估。對于血管通路再循環(huán)的測定、評價、以及應(yīng)用可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生對于不同透析患者進行處方個體化的制定以及測量血管功能不良、增強透析效果等具有重要指導(dǎo)意義。

8、血液濃縮器如何選擇典型性產(chǎn)品進行檢測？

典型性產(chǎn)品選擇包含全部原材料和組件、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風險最高、使用性能可以覆蓋本注冊單元其他型號的產(chǎn)品，進行全項目注冊檢測。同一注冊單元產(chǎn)品，建議至少對膜面積最大的型號進行全項目檢測，同時再檢測膜面積最小型號的物理性能。所有組件均應(yīng)進行注冊檢測，特別是具有特殊結(jié)構(gòu)、性能的組件。完成典型性產(chǎn)品檢測后，同一注冊單元其他型號可進行差異性檢測。

9、聚氨酯泡沫敷料應(yīng)提交哪些臨床評價資料？

對于符合《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄（修訂）》條件的聚氨酯泡沫敷料，申請人提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與目錄所述內(nèi)容的對比資料，以及申報產(chǎn)品與目錄中已獲準境內(nèi)注冊醫(yī)療器械的對比說明和相應(yīng)支持性資料。對于不在豁免目錄范圍內(nèi)的聚氨酯泡沫敷料，應(yīng)在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》選擇適宜的同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)進行臨床評價并按照該指導(dǎo)原則要求出具臨床評價報告。申請人也可以通過臨床試驗來確認產(chǎn)品臨床應(yīng)用的安全有效性，若開展臨床試驗，應(yīng)考慮臨床試驗?zāi)康?、研究人群、對照組選擇（如需要）、樣本量估計、評價指標評估方法和量化方法、統(tǒng)計分析方法等內(nèi)容。

10、以采用DEHP增塑PVC原材料制成的一次性使用血液透析管路，如何評價產(chǎn)品中的DEHP的安全性？

選擇采用DEHP含量最多的成套管路，采用適宜浸提溶液（如乙醇水）和檢測方法，模擬臨床最嚴格使用條件（如參考YY 0267《心血管植入物和人工器官血液凈化裝置的體外循環(huán)血路》化學(xué)性能檢驗液制備規(guī)定方法，200mL/min流速和產(chǎn)品宣稱臨床使用最大血液流速下，37℃循環(huán)5.5小時），檢測DEHP溶出總量。提供人體血液接觸DEHP溶出總量。提供人體血液接觸DEHP的毒性分析、安全限量和來源文件，并對不同體重適用人群的生理特點分別進行安全性評價。

11、膽紅素血漿吸附器檢測時典型性產(chǎn)品的選擇依據(jù)？

選擇包含全部原材料和組件、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風險最高、使用性能可以覆蓋本注冊單元其他型號的產(chǎn)品，進行全項目注冊檢測。同一注冊單元產(chǎn)品，建議至少對吸附劑裝量最大型號進行全項目檢測，同時再檢測吸附劑裝量最小型號的物理性能。

12、金屬纜線、纜索系統(tǒng)類產(chǎn)品的注冊單元應(yīng)注意哪些內(nèi)容？

金屬纜線、纜索系統(tǒng)適用于四肢骨折捆扎內(nèi)固定，結(jié)構(gòu)參見YY/T 0812。產(chǎn)品組成材料（包括材料牌號）不同，分為不同注冊單元。按照纜線、纜索主要部件常用金屬材料，可分為TC4鈦合金、TC4ELI鈦合金、TC20鈦合金、00Cr18Ni14Mo3不銹鋼、鈷鉻鎢鎳合金等注冊單元。與金屬纜線、纜索配合使用的金屬部件，如鎖扣等，若產(chǎn)品組成部件材料不同, 但作為整體組配或組合使用的產(chǎn)品可按同一注冊單元。金屬纜線、纜索系統(tǒng)和柔性金屬絲屬于不同注冊單元。

13、輸注類產(chǎn)品申報企業(yè)應(yīng)如何對產(chǎn)品所宣稱的特殊性能進行驗證？

申報企業(yè)除應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點在技術(shù)要求中制定相應(yīng)的物理、化學(xué)要求外，還應(yīng)模擬臨床實際使用狀態(tài)，對該特殊性能進行驗證。驗證試驗應(yīng)至少考慮產(chǎn)品設(shè)計、預(yù)期用途、使用方法、使用期限等方面，根據(jù)產(chǎn)品特點來制定適合所申報產(chǎn)品的試驗方法。在制定試驗方案的過程中，應(yīng)至少考慮以下內(nèi)容：

1）試驗步驟，應(yīng)與臨床實際操作一致；

2）試驗條件的選擇，應(yīng)能覆蓋臨床可能涉及的情況；

3）試驗樣本大小，應(yīng)能體現(xiàn)試驗科學(xué)性；

4）驗證次數(shù)，應(yīng)不小于產(chǎn)品宣稱的使用次數(shù)；

5）其他相關(guān)的指南文件等。

14、輸注類產(chǎn)品能否以細菌內(nèi)毒素指標來判定有無熱原反應(yīng)的潛在風險？

熱原反應(yīng)是臨床使用輸注類產(chǎn)品最嚴重的不良反應(yīng)之一。熱原包括細菌性熱原、內(nèi)源性高分子熱原、內(nèi)源性低分子熱原及化學(xué)熱原等，內(nèi)毒素檢測做的是革蘭陰性菌產(chǎn)生的細菌內(nèi)毒素。

1）熱原是無法通過滅菌的方法消除的；

2）除內(nèi)毒素外的其他致熱物質(zhì)，亦可引起熱原反應(yīng)。

因此，不能單純以檢測內(nèi)毒素的限量來判定有無熱原反應(yīng)的潛在風險，需通過生產(chǎn)工藝及過程控制降低該風險。

15、輸液無針連接件是否應(yīng)進行微生物侵入評價？

企業(yè)應(yīng)對輸液無針連接件進行微生物侵入評價，參照YY/T0923并結(jié)合YY0581.2附錄C開展微生物侵入試驗，試驗過程中應(yīng)采用企業(yè)宣稱的臨床使用的消毒方式、模擬臨床最大使用次數(shù)或最長使用天數(shù)所確定的使用次數(shù)等。同時，企業(yè)應(yīng)當將微生物侵入評價列入產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標中，并提交具有承檢資質(zhì)的檢測機構(gòu)出具的檢測報告。此外，企業(yè)應(yīng)在產(chǎn)品說明書中注明產(chǎn)品消毒方式和使用次數(shù)等，應(yīng)與技術(shù)要求中微生物侵入評價試驗中相應(yīng)內(nèi)容保持一致。

16、一次性使用避光輸液器產(chǎn)品應(yīng)如何確定適用范圍？

注冊人應(yīng)模擬臨床最惡劣使用條件，對適用范圍中宣稱的可輸注藥液逐一進行藥物相容性評價，考察輸液器與藥液間的相互作用，包括單方面或相互的物質(zhì)遷移、吸附、質(zhì)量變化，以及輸液器的避光效果等。依據(jù)藥物相容性評價的結(jié)論，確定申報產(chǎn)品的適用范圍。

17、申請注冊一次性使用注射筆用針頭產(chǎn)品，針頭與注射筆的適配性需要驗證哪些項目？

申請人應(yīng)提供申報產(chǎn)品與注射筆配合使用的相關(guān)驗證資料，性能指標一般包括針座裝配性能、針頭劑量準確度、針座拆卸扭矩等。

18、無針接頭類產(chǎn)品進行微生物侵入試驗時，試驗用微生物如何選擇？

微生物侵入試驗應(yīng)當模擬臨床上多次使用的情況，試驗中所使用的微生物的種類和數(shù)量應(yīng)當和臨床上所使用器械接入部位可能感染微生物的狀態(tài)相似，建議采用2種革蘭氏陰性細菌和2種革蘭氏陽性細菌，至少應(yīng)是1種革蘭氏陰性細菌和1種革蘭氏陽性細菌，所選擇用于試驗的微生物應(yīng)是臨床輸液感染常見的微生物，可參考《血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染的預(yù)防與治療指南》（中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會發(fā)布）進行選擇。

19、有粘膠背襯的聚氨酯泡沫敷料是否符合免于進行臨床試驗的第三類醫(yī)療器械目錄中的“聚氨酯泡沫敷料”？

包括在該目錄內(nèi)，但注意豁免情況不包括以下4種情況：（1）適應(yīng)癥宣稱可以促進上皮化、引導(dǎo)組織再生、促進傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等作用的產(chǎn)品；（2）宣稱可以用于體內(nèi)傷口、三度燒傷、感染創(chuàng)面、壞死組織較多的創(chuàng)面、發(fā)生創(chuàng)面膿毒癥的患者等情況的產(chǎn)品；（3）含有活性成分的產(chǎn)品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；（4）其他新型產(chǎn)品。

20、體外輔助生殖用耗材（體外輔助生殖用液除外）產(chǎn)品按照GB16886.1進行了生物學(xué)評價后還應(yīng)進行鼠胚試驗嗎？

體外輔助生殖用耗材（體外輔助生殖用液除外）產(chǎn)品的作用對象是配子、合子及不同發(fā)育階段的胚胎細胞，除常規(guī)生物學(xué)評價外，還應(yīng)參照YY/T1434-2016進行體外鼠胚試驗。

21、輔助生殖用取卵針和胚胎移植導(dǎo)管在生物相容性項目中包括了鼠胚試驗項目，可否不在產(chǎn)品技術(shù)要求中規(guī)定鼠胚試驗要求？

否。因鼠胚試驗結(jié)果是評價該類產(chǎn)品安全性的重要指標，根據(jù)行業(yè)內(nèi)和臨床輔助生殖對該類產(chǎn)品的要求，鼠胚試驗應(yīng)作為該類產(chǎn)品的常規(guī)質(zhì)控項目在產(chǎn)品技術(shù)要求中進行規(guī)定。

22、吻合器的部件硬度有何要求？

依據(jù)《吻（縫）合器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，采用20Cr13材料制成的部件應(yīng)經(jīng)熱處理，其硬度為40HRC-48HRC；切割刀的硬度應(yīng)不低于377HV0.2。制造商也可根據(jù)自己產(chǎn)品的性能制定部件和切割刀的硬度，但是需要提供完整的驗證資料予以證明。

23、膜式氧合器適用范圍規(guī)定使用者體重不同是否需要分別進行臨床試驗？

若申請注冊產(chǎn)品進行臨床試驗，建議根據(jù)膜式氧合器適用范圍所規(guī)定使用者體重＞10kg和≤10kg分別進行臨床試驗。對于申報上述不同使用者的膜式氧合器的生產(chǎn)企業(yè)，從安全有效性角度考慮，建議先完成使用者體重＞10kg的膜式氧合器申報注冊。待使用者體重＞10kg產(chǎn)品上市以后，再研發(fā)使用者體重≤10kg的膜式氧合器。在完成前述產(chǎn)品技術(shù)資料、風險管理資料、注冊檢測等工作的基礎(chǔ)上，使用者體重≤10kg的膜式氧合器產(chǎn)品臨床驗證病例數(shù)應(yīng)不少于80例。在對體重≤10kg的人群進行驗證時，可采用單組目標值試驗設(shè)計。

24、關(guān)于醫(yī)用縫合針產(chǎn)品的首次注冊以及許可事項變更中，同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗典型性產(chǎn)品的確定原則？

按照“同一注冊單元內(nèi)，所檢測的產(chǎn)品應(yīng)當是能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品”的原則，進行注冊檢驗的典型性產(chǎn)品應(yīng)能涵蓋該注冊單元全部產(chǎn)品特征。如同一注冊單元中有不同針型、不同牌號不銹鋼的縫合針，則應(yīng)考慮分別進行注冊檢驗。

25、輸注類產(chǎn)品主要原材料的增塑劑發(fā)生變化，是否可通過許可事項變更申請注冊？

輸注類產(chǎn)品主要原材料的增塑劑變化需進行首次注冊。

26、在符合許可變更的前提下，如計劃增加在線使用碳酸氫鈉B干粉型號，何種情形時不需要提供臨床評價文件？

（1）已獲得醫(yī)療器械注冊證產(chǎn)品包含碳酸氫鈉B粉型號。

（2）擬新增在線使用碳酸氫鈉B干粉型號與原有配方一致，僅為替代原碳酸氫鈉B粉與A劑配制，所形成的透析濃縮物離子種類和濃度均不變。

同時滿足上述兩種情況時，可以無需提供臨床評價文件。

27、水膠體敷料臨床豁免情況不包括哪些？

對應(yīng)《醫(yī)療器械分類目錄》（2017年第104號）中14-10-05中舉例水膠體敷料或水膠體敷貼。豁免情況不包括：

（1）適應(yīng)癥宣稱可以促進上皮化、引導(dǎo)組織再生、促進傷口愈合、減輕疼痛、抗菌、防感染、抗病毒、止血、溶解壞死組織、減少疤痕、防粘連、作為人工皮/皮膚替代物等作用的產(chǎn)品；

（2）宣稱可以用于體內(nèi)傷口、三度燒傷、感染創(chuàng)面、壞死組織較多的創(chuàng)面、發(fā)生創(chuàng)面膿毒癥的患者等情況的產(chǎn)品；

（3）含有活性成分的產(chǎn)品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；

（4）其他新型產(chǎn)品,如新材料、新作用機理、新功能的產(chǎn)品。